Durante años combatió contra los ejércitos patriotas en las batallas de Potosí, Sipesipe, Violota y Cinti, alcanzando en 1816 el grado de Teniente Coronel. En la batalla de La Tablada, en Tarija, fue hecho prisionero por los patriotas y posteriormente trasladado a Buenos Aires, de donde huyó a Lima para reincorporarse al ejército realista, siendo nuevamente hecho prisionero en la Batalla de Cerro de Pasco, frente al ejército argentino. En prisión, Santa Cruz tuvo oportunidad de analizar la situación y reflexionar sobre su incómoda situación, lo que le llevó finalmente a incorporarse a los ejércitos patriotas.

Con esta decisión, en 1821, se incorporó al ejército comandado por el General José Martín que luchaba en el Perú, quién le admitió con el mismo grado de Teniente Coronel. Ascendido al grado inmediato por la victoria de Otuste, a cuyas órdenes participa en las batallas de Riobamba y Pichincha, con tan excelente actuación, que el propio Libertador le asciende a General de Brigada.