En la guerra de la Confederación y desempeñándose como Jefe de Estado Mayor del Ejército Boliviano, concurrió a las batallas de Yanacocha y Socabaya. De retorno al país y despojado de su condición de Vicepresidente, conspiró contra el Presidente Santa Cruz, y a la dimisión de éste como consecuencia de la derrota de yungay, asumió nuevamente la presidencia en la ciudad de Potosí, siendo ratificado y posesionado el 10 de junio por el Congreso Nacional. El 14 de agosto de ese 1840 fue proclamado Presidente Constitucional de la República y el 15 se posesionó del cargo. Un golpe militar que se originó en Cochabamba le destituyó el 10 de junio de 1841, siendo inmediatamente desterrado a la Argentina.

Intentó nuevamente, en agosto, reingresar al país y subvertir el orden con un ejército bastante considerable; pero se le adelantó el General Ballivián. Velasco, en vista de la invasión peruana, la segunda, tuvo el patriótico gesto de renunciar a sus pretensiones ofrecer sus tropas a Ballivián que se preparaba para dar batalla al invasor.